肺癌勉強会

　ALK陽性非小細胞肺癌に対してはこの数年で目まぐるしく治療が入れ替わっております。先日、ALK陽性非小細胞肺癌の1次治療としてブリガチニブとクリゾチニブを比較した第3相試験である「ALTA-1L試験」の結果が「Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive NSCLC」（2018 NEJM）に掲載されましたので勉強しました。ブリガチニブは頭蓋内への効果が特筆すべき結果です。
【背景】
〇ブリガチニブは次世代ALK阻害薬であるが、クリゾチニブに耐性をもったALK陽性非小細胞肺癌に対して強力な効果を持つ。
〇クリゾチニブと比較してブリガチニブの効果は過去にALK阻害薬を投与されていないALK陽性進行非小細胞肺癌に対しては不明である。

【方法】
〇このオープンラベル、第3相試験において、未治療ALK陽性進行非小細胞肺癌症例はブリガチニブ180mg/日（7日間の90mg/日の導入期を含む）あるいはクリゾチニブ250mg1日2回投与のいずれかに１：１に振り分けられた。
〇1次評価項目は盲検化された独立評価機構による無増悪生存期間とした。
〇2次評価項目は奏効率と頭蓋内の奏功を含む。
〇最初の中間解析は病勢増悪あるいは死亡の予期された198イベントの約50%が起こった時と計画された。

【結果】
〇275例が無作為化され、137例がブリガチニブ、138例がクリゾチニブに振り分けられた。
〇初回の中間解析（99イベント）で、フォローアップ期間の中央値は
　ブリガチニブ群で11.0カ月
　クリゾチニブ群で9.3カ月
であった。
〇無増悪生存率はクリゾチニブ群よりもブリガチニブ群で有意に高かった（12カ月時での無増悪生存67% vs 43%、HR 0.49、p<0.001）。
〇奏効率は
　ブリガチニブ群で71%
　クリゾチニブ群で60%
であり、頭蓋内奏功は測定可能病変を持つ患者群において
　ブリガチニブ群で78%
　クリゾチニブ群で29%
であった。
〇新規の安全性の懸念は認められなかった。

【結論】
〇未治療のALK陽性進行非小細胞肺癌に対してブリガチニブ投与はクリゾチニブ投与よりも有意に無増悪生存期間を延長した。

（Fig.2：ALK陽性非小細胞肺癌に対するブリガチニブとクリゾチニブの無増悪生存期間、上記文献より）

　地域柄で喫煙率や喫煙本数が高く、EGFR陽性非小細胞肺癌よりも小細胞肺癌が圧倒的に多い当院です。。。小細胞肺癌の治療はこの10年ほど目新しい治療の発見はありませんでしたが、今回既存の化学療法+免疫チェックポイント阻害薬の複合免疫療法の研究結果が報告されました。先日のNEJMに掲載されました「First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer」（NEJM  2018）について勉強しました。
　本研究は1次治療なので、現在治療中の方には適応外と考えますが、今後の進展型小細胞肺癌症例のためにも早期に承認されることを切に望みます。

【背景】
〇PD-1/PD-L1シグナルの抑制によって腫瘍特異的T細胞免疫を増強することが進展型小細胞肺癌の治療においても有望であることが示されている。
〇細胞障害性化学療法と免疫チェックポイント阻害薬の併用が相乗的効果と効果の改善を持つだろう。

【方法】
〇2重盲検、プラセボコントロール、第3相試験は未治療進展型小細胞肺癌に対するカルボプラチン+エトポシド+アテゾリズマブを評価するために行った。
〇患者群は無作為に1:1にカルボプラチン+エトポシドにアテゾリズマブあるいはプラセボを21日サイクル（導入期）で投与され、毒性や病勢増悪や臨床的な有益性がなくなるまでアテゾリズマブあるいはプラセボが投与される維持期までフォローされた。
〇2つの1次評価項目は調査者評価の無増悪生存期間とITT集団による全生存とした。

【結果】
〇201例は無作為にアテゾリズマブ群、202例はプラセボ群に振り分けられた。
〇フォローアップ期間の中央値13.9カ月で、全生存期間の中央値は
　アテゾリズマブ群：12.3カ月　
　プラセボ群：10.3カ月
であった（死亡のHR 0.70、95%CI：0.54-0.91、p=0.007）。
〇無増悪生存期間の中央値は
　アテゾリズマブ群：5.2カ月
　プラセボ群：4.3カ月
であった（病勢増悪あるいは死亡のHR 0.77、95%CI：0.62-0.96、p=0.02）。
〇カルボプラチン+エトポシド+アテゾリズマブの安全性プロファイルは個々の薬剤で過去に報告されている安全性と同等であり、新規の報告はは観察されなかった。

【結論】
〇進展型小細胞肺癌の1次治療のおける化学療法にアテゾリズマブの追加療法は化学療法単独に比較し、全生存と無増悪生存を有意に延長する結果だった。

（Fig2：A：全生存、B：無増悪生存を見た生存曲線、上記文献より）

　EGFRチロシンキナーゼ阻害薬使用中の獲得耐性は、多くの症例で経験します。オシメルチニブを使用すべく、数年前から再生検や血漿検体でのT790M耐性変異を検出するために躍起になっております。実際は再生検を行うことに忙しい呼吸器/腫瘍を専門にする医療者の時間を取られたり、再生検によって苦しい思いをする肺癌患者さんもいらっしゃったりすることでしょう。幸い「T790M」変異が何らかの形で検出されれば治療選択肢が増えて効果も期待できる「オシメルチニブ（タグリッソ）」が使用できるので患者さんも医療者もHAPPYなのですが、そうでない場合には。。。
　今回はそんなEGFR陽性非小細胞肺癌症例の耐性変異後のアファチニブ+ベバシズマブ併用療法についての「Afatinib Plus Bevacizumab Combination After Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Non–Small Cell Lung Cancer: Multicenter, Single- Arm, Phase 2 Trial (ABC Study)」（Cancer 2018;124:3830-3838）について勉強しました。本文中のDiscussionも勉強になります。

【背景】
〇前臨床の研究ではベバシズマブの追加はEGFRの耐性変異に打ち勝つ可能性が示唆されている。
〇本研究の目的はEGFR耐性獲得後のアファチニブ+ベバシズマブ併用療法の臨床的な効果と安全性を評価することである。

【方法】
〇EGFR耐性獲得後のEGFR陽性肺癌症例が登録された。
〇アファチニブは30mg、ベバシズマブは15mg/kg、3週毎で病勢増悪まで投与された。

【結果】
〇2014年10月から2017年5月に適合した32例が評価された。
〇遺伝子変異タイプはdel19が20例（63%）、L858Rが11例（34%）、L861Qが1例（3%）であり、T790Mは14例（44%）で検出された。
〇先行するレジメン数の中央値は4レジメン（1-10レジメン）であった。
〇6例はPR、23例はSDであり、奏効率ORRは18.8%（95%CI：7.2-36.4%）、病勢コントロール率DCRは90.7%（95%CI：75.0-98.0%）であった。
〇無増悪生存期間PFSの中央値は6.3カ月（95%CI：3.9-8.7カ月）であった。
〇T790M陽性症例と陰性症例において、
　ORR：14.5% vs 22.2%
　Median PFS：6.3カ月 vs 7.1カ月
であり、del19症例とL858R症例においては、
　ORR：20.0% vs 11.1%
　Median PFS：6.3カ月 vs 5.1カ月
であった。
〇10%以上の発生率のグレード3以上の有害事象は爪囲炎25%、高血圧41%、蛋白尿19%であった。
〇治療関連の死亡や間質性肺炎、ベバシズマブに関連する重篤な出血イベントはなかった。

【結論】
〇アファチニブ+ベバシズマブ治療はEGFR-TKIで獲得耐性後の臨床的な効果と安全性を示し、T790M陰性症例に対する救出的選択肢になるだろう。

（Fig1：獲得耐性後のアファチニブ+ベバシズマブ療法の効果、上記文献より）

　EGFR陽性非小細胞肺癌に対して1次治療でオシメルチニブが使用可能となってしばらく経過します。効果や有害事象の頻度の面からオシメルチニブが選択されるケースが増えてきているものと考えます。EGFR陽性非小細胞肺癌症例では長期間の治療戦略が重要となってきますので、もちろんオシメルチニブ単独で全て完結すれば問題ないのですが、遺伝子変異の種類や耐性後の治療などを勘案すると他のEGFR-TKIも上手に使い分ける必要があるかと思います。
　実臨床でも本研究のような症例がいると思いますが、アファチニブ→オシメルチニブ治療の効果を見たその名も「GioTag試験：Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: an observational study」（Future Oncol 2018;14:2861-2874）について勉強しました。

【目的】
〇実臨床においてアファチニブ→オシメルチニブ（GioTag）を連続で投与されているEGFR陽性（Del19、L858R）非小細胞肺癌患者の転帰を評価する。
【方法】
〇この後ろ向き、観察多施設共同研究では、204例の患者群は1次治療のアファチニブに続きT790M陽性疾患を有し、データ入力の10ヶ月以上前にオシメルチニブ治療を開始した。
〇1次評価項目は治療期間とした。
【結果】
〇全治療期間（アファチニブ→オシメルチニブ）の中央値は
　全症例で27.6ヵ月（90％CI：25.9-31.3）
　del19症例で30.3ヵ月（90％CI：27.6-44.5）
　アジア人で46.7ヵ月（90％CI：26.8-未到達）
であった。
〇2年での全生存率は78.9％であった。
【結論】
〇実臨床において、アファチニブ→オシメルチニブはT790M耐性変異を獲得した症例において、長期にわたる化学療法を必要としない治療を可能とし、特にdel19陽性症例にとっては魅力的な戦略である。