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肺癌勉強会

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【研究会参加】Immuno-Oncology Conference in Kanagawa

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    【研究会参加】
    　9月21日に「新横浜プリンスホテル」にてブリストル・マイヤーズスクイブ社主催の「Immuno-Oncology Conference in Kanagawa」が開催されました。わたくしも演者として「当院におけるオプジーボの使用経験」の演題で約20分話させて頂きました。
    ---以下、要約---
    ■Take Home Message
    　迷ったら
    　使ってみよう
    　ニボルマブ
    ■肺癌診療ガイドライン（サブグループ別）
    〇遺伝子変異陽性→「キナーゼ阻害薬」
    〇PD-L1≧50%→「Pembrolizumab」
    〇その他→「殺細胞性抗癌剤」
    〇PD-L1≧50%
    　→PS0-1→「Pembrolizumab」
    　→PS2→「Pembrolizumab」or「殺細胞性抗癌剤」
    　→PS3-4→「ケモは勧められない」
    ■KEYNOTE024（NEJM 2016;375:1823）
    〇1st, PD-L1≧50%, Pembro vs CTx
    〇PFS HR 0.50（95%CI：0.37-0.68, p<0.001）でPembrolizumab
    〇サブグループでも
    　年齢、人種、PS0-1、Sq/Non-Sq、Pemetrexedレジメンかどうか
    　でも「Pembrolizumab better」
    ■肺癌診療ガイドライン（2次治療以降）
    〇PD-L1＜50%→PS0-2
    　→PD-L1≧1%→「PD-1阻害剤」
    　→PD-L1＜1%→非扁平上皮癌→「殺細胞性抗癌剤」or「Nivolumab」
    　　　　　　 →扁平上皮癌→「Nivolumb」
    　→PD-L1不明→「Nivolumab」
    ■CheckMate017（NEJM 2015;373:123）
    〇2nd, Sq, Niv vs DOC
    〇PFS HR 0.62（95%CI：0.47-0.81, p<0.001）でNivolumab
    〇サブグループでも
    　<1%、not quantifiableでも「Nivolumab better」
    ■CheckMate057（NEJM 2015;373:1627）
    〇2nd, Non-Sq, Niv vs DOC
    〇PFS HR 0.92（95%CI：0.77-1.11, p=0.39）で6カ月くらいでクロス
    〇サブグループでも
    　<1%、not quantifiableでは1をまたいでいる
    ■（現時点で）ICIの選択に影響を及ぼしうる因子
    〇PD-L1 TPS
    〇Driver変異：EGFR/ALKの有無
    〇前治療：効果/放射線照射
    〇喫煙歴
    〇Neu/Lym比（NLR>5）
    〇間質性陰影の有無
    〇腫瘍量が多いと、活性化T細胞が多くてもPD-1抗体の効果が乏しい（Nature 2017）
    〇免疫治療前後の抗菌薬投与で（Microbiomeの組成が変わり）PD-1抗体の効果が乏しくなる可能性（Science 2018）
    などなど。。。
    ■前治療/放射線治療 vs Nivolumab（Int J Clin Oncol 2017）
    〇前化学療法+放射線の効果が高い群
    　前緩和的放射線照射の効果が高い群にNiv効果あり
    ■喫煙と免疫治療
    ○CM057（NEJM 2015;373:1627-39）
    　smoker群 HR 0.70で効果が高い
    　KRAS変異群 HR 0.52で効果が高い
    ○（Science 2015;348:124-128）
    　喫煙によるtransversion変異が多い腫瘍にICIの効果が高い
    ■好中球/リンパ球比（Lung Cancer 2017;104:111）
    〇好中球/リンパ球比<5　でPFS, OSともに高い効果
    〇腫瘍に関連する炎症が予後や治療効果に関係？
    ■オプジーボ®の実際
    〇IrAE管理に他科連携
    〇ICI使用前に他科連携
    〇Nivolumab初回評価　
    　PR：??
    　SD：??
    　PD：??
    〇各群で解析
    ■症例報告3例
    ■Take Home Message
    　迷ったら
    　使ってみよう
    　ニボルマブ

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    【研究会参加】NSCLC Stage�� in Kawasaki

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      【研究会参加】
      　8月22日に「川崎日航ホテル」にてアストラゼネカ社主催の「NSCLC Stage�� in Kawasaki」が開催されました。わたくしも演者として「NSCLC Stage�靴亮Ｎ鼎箸修硫歛蝓廚留藺蠅婆�14分30秒話させて頂きました。
      ---以下、要約---
      ■Take Home Message
      �郡� 非小細胞肺癌は
      �―験愿�な治療の選択が必要
      �∈�治的化学放射線療法後に新たな治療選択肢ができた
      ■非小細胞肺癌患者の病期別割合と�郡�の治療目的/目標
      〇非小細胞肺癌患者の臨床病期別割合
      　�鬼�：44.8%
      　�挟�：7.4%
      　�郡�：21.1%
      　�鹸�：24.9%
      〇非小細胞肺癌の治療目的/目標
      　�郡�→局所コントロール/遠隔転移抑制+根治
      ■非小細胞肺癌　病期別5年生存率
      　�鬼�：81.8%
      　�挟�：48.4%
      　�郡�：21.2%
      　�鹸�：4.5%
      ■�郡�非小細胞肺癌の治療戦略（2017年度版 肺癌診療ガイドライン）
      　集学的治療：手術、放射線、化学療法の選択
      〇1968年：切除不能局所進行肺癌に対し放射線治療で予後改善（Radiology 1968;90:688-97）
      「切除できない肺癌患者」に対し
      　放射線治療群 308例
      　未治療群 246例
      　→median survival 142日 vs 112日
      　→1yr survival　18.2% vs 13.9%
      〇1996年：切除不能局所進行NSCLCに対して逐次化学放射線治療は放射線単独より予後改善（J Natl Cancer Inst 1996;88:1210-1215）
      　「�郡�非小細胞肺癌」に対し
      　化学療法→放射線群　78例
      　放射線単独治療群　　77例
      　→median survival 13.7カ月 vs 9.6カ月（P=0.012）
      〇2010年：切除不能局所進行NSCLCに対して同時化学放射線治療は逐次より予後改善（JCO 2010;28:2181-90）
      　6つの臨床試験のメタ解析
      　「局所進行非小細胞肺癌」に対し
      　同時化学放射線治療群 603例
      　逐次化学放射線治療群 602例
      　→全生存 HR 0.84（P=0.004）
      　→5yr survival　15.1% vs 10.6%
      ⇒これが現行の根治的化学放射線療法の成績！
      〇参考：照射線量増加の試み 60Gyと比較して74Gy群が全生存不良（Lancet Oncol 2015;16:187-99）
      　「切除不能局所進行非小細胞肺癌」に対し
      　CBDCA+PTXとの同時
      　　60Gy照射群 151例
      　　74Gy照射群 107例
      　→median OS 　28.7カ月 vs 20.3カ月（P=0.004）
      〇参考：2013年：切除不能局所進行NSCLCに対して同時化学放射線治療後の地固め療法は否定的（JTO 2013;8:1181-9）
      　41つの臨床試験のメタ解析
      　「�郡�局所進行非小細胞肺癌」に対し
      　同時化学放射線治療後の
      　　地固め施行群 vs 地固め未施行群
      　→median survival 19.0カ月 vs 17.9カ月　HR 0.94（P=0.515）
      ⇒「地固め」療法は否定的!?
      ■同時化学放射線療法後に免疫チェックポイント阻害剤による地固め療法を行うよう勧められるか？⇒同時化学療法後にデュルバルマブによる地固め療法を行うよう提案する（2B）
      【PACIFIC trial】（NEJM 2017;377:1919-29）
      〇�郡�局所進行非小細胞肺癌に対し　同時化学放射線治療後を完遂した群
      　Durvalumab投与群　473例
      　プラセボ群 　　236例
      →median PFS 16.8カ月 vs 5.6カ月
      ■Take Home Message
      �郡� 非小細胞肺癌は
      �―験愿�な治療の選択が必要
      �∈�治的化学放射線療法後に新たな治療選択肢ができた
      肺癌, ICI, 免疫治療, pacific, イミフィンジ

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      非小細胞肺癌に対するPEG-G-CSF（ジーラスタ®）のドセタキセル+ラムシルマブ療法への1次予防効果

      0
        肺癌, ジーラスタ, ドセタキセル, ラムシルマブ
        現在、免疫治療や分子標的薬が目まぐるしく進歩しておりますが、今なお殺細胞性sの重要性は外すことができません。
        実臨床でもドセタキセル+ラムシルマブを使用しますが、好中球減少症への懸念から使用を控えているケースも多々あるかと思います。
        神戸医療センターの秦先生の報告でPEG-G-CSF（ジーラスタ🄬）の1次予防の実臨床での報告が先日のOncotarget誌「 Docetaxel plus ramucirumab with primary prophylactic pegylated-granulocyte-colony stimulating factor for pretreated non-small cell lung cancer 」（Oncotarget 2018;9:27789-96）に掲載されましたので勉強しました。
        【目的】
        〇本研究の目的は既治療非小細胞肺癌に対するドセタキセル+ラムシルマブ治療に1次予防としてのPEG-G-CSFの効果と安全性を評価するためとした。
        【方法】
        〇本施設においてドセタキセル+ラムシルマブ治療を受けた既治療非小細胞肺癌症例の診療録を後ろ向きに観察した。
        【結果】
        〇61例の既治療非小細胞肺癌患者がドセタキセル+ラムシルマブ治療を受けていた。
        〇1次予防としてのPEG-G-CSFを52例（85%）でなされていた。
        〇予防群では発熱性好中球減少症はいなかった（0%）が、予防投与されなかった群では9例中3例が発熱性好中球減少症が観察された。
        〇予防群で前治療ラインの中央値が2ライン（1-9ライン）であった。
        〇ドセタキセル+ラムシルマブ治療サイクルの中央値は3ライン（1-25ライン）（9例がラムシルマブ単独治療、3例がドセタキセル単独治療に移行した）であった。
        〇奏効率および病勢コントロール率はそれぞれ30.8%、73.1%。
        〇無増悪生存期間の中央値は4.5カ月(95%CI：3.0-6.6カ月)。
        〇全生存期間の中央値は11.4か月（95%CI：8.0-13.9カ月）。
        〇6例（11.5%）がグレード3/4の好中球減少を認めた。
        〇観察された10%以上の頻度のグレード3の有害事象は口内炎（13.5％）であった。
        〇グレード4/5の非血液毒性は起こらなかった。
        【結論】
        〇本研究では実臨床でPEG-G-CSFを使用したドセタキセル+ラムシルマブ療法の効果と安全性を示した。
        〇1次予防でのPEG-G-CSFは発熱性好中球減少症の発生を著明に減少させた。

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        【呼吸器勉強会】進行非小細胞肺癌に対する免疫治療の使い分け

        0
          【呼吸器勉強会】
          　先週、院内呼吸器勉強会でわたくしが「いま、呼吸器内科医がみんな知りたい「進行非小細胞肺癌に対する免疫治療の使い分け」」という題名で進行NSCLCに対するICIの使い分けに迫ってみました。私見が多分に含まれております。
          ---以下、要約---
          いま、呼吸器内科医がみんな知りたい「進行非小細胞肺癌に対する免疫治療」
          ■Take Home Message
          　ICI
          　使ってみないと
          　分からない（結局のところ）
          ■肺癌診療ガイドライン（サブグループ別）
          〇遺伝子変異陽性→「キナーゼ阻害薬」
          〇PD-L1≧50%→「Pembrolizumab」
          〇その他→「殺細胞性抗癌剤」
          〇PD-L1≧50%
          　→PS0-1→「Pembrolizumab」
          　→PS2→「Pembrolizumab」or「殺細胞性抗癌剤」
          　→PS3-4→「ケモは勧められない」
          ■KEYNOTE024（NEJM 2016;375:1823）
          〇1st, PD-L1≧50%, Pembro vs CTx
          〇PFS HR 0.50（95%CI：0.37-0.68, p<0.001）でPembrolizumab
          〇サブグループでも
          　年齢、人種、PS0-1、Sq/Non-Sq、Pemetrexedレジメンかどうか
          　でも「Pembrolizumab better」
          〇KN024の着目点
          　-CTx対照群：BEVなし、PEM or GEM or PAC
          　-EGFR/ALK含まれず
          　-PS2以上は含まれず
          　-LCNEC、Ad/Sqなどは含まれず
          〇ただし
          　-PD-L1≧50%では申し分ないHR （PFS 0.50、OS 0.60）
          ■CheckMate026（NEJM 2017;376:2415）
          〇1st, PD-L1≧5%, Niv vs CTx
          〇HR 1.15（p=0.25）で有意差なし
          〇PFSのカプランマイヤーは1年前後でクロス
          〇High Tumor-Mutation Burden群でPFS HR 0.62でNivolumabがより延長
          ■肺癌診療ガイドライン（2次治療以降）
          〇PD-L1＜50%→PS0-2
          　→PD-L1≧1%→「PD-1阻害剤」
          　→PD-L1＜1%→非扁平上皮癌→「殺細胞性抗癌剤」or「Nivolumab」
          　　　　　　 →扁平上皮癌→「Nivolumb」
          　→PD-L1不明→「Nivolumab」
          ■CheckMate017（NEJM 2015;373:123）
          〇2nd, Sq, Niv vs DOC
          〇PFS HR 0.62（95%CI：0.47-0.81, p<0.001）でNivolumab
          〇サブグループでも
          　<1%、not quantifiableでも「Nivolumab better」
          ■CheckMate057（NEJM 2015;373:1627）
          〇2nd, Non-Sq, Niv vs DOC
          〇PFS HR 0.92（95%CI：0.77-1.11, p=0.39）で6カ月くらいでクロス
          〇サブグループでも
          　<1%、not quantifiableでは1をまたいでおり、むしろDOC寄り
          〇CM017の着目点
          　-<1%でもPFS HR 0.66（95%CI：0.43-1.00）
          　-not quantifiableでもPFS HR 0.45
          　→「SqではPD-L1関係なくNiv」か
          〇CM057の着目点
          　-<1%ではPFS HR 1.19と差なし
          　-not quantifiable例でも同様に差がなし
          〇ただし
          　->1%での評価はなされているが、1-49%の枠組みなし
          　-「KN010」との違いや比較が大事かも
          ■KEYNOTE010（Lancet 2016;387:1540）
          〇2nd, PD-L1≧1%, Pembro vs DOC
          〇PFS
          　Pembro2mg/kg：3.9カ月
          　Pembro10mg/kg：4.0カ月
          　DOC：4.0カ月
          〇サブグループ
          　PD-L1 1-49%ではPFS HR 1.04でDOCとどちらとも言えず
          〇KN010の着目点
          　-PFSはPD-L1≧50%では有意差
          　-1-49%はPFSでDOCと差がない→ガイドライン？？？
          〇ただし
          　-PD-L1≧50%では効果は良好
          　-OSでは1-49%でもHR 0.76（95%CI：0.60-0.96）と有意差
          ■OAK（Lancet 2017;389:255）
          〇2nd, Atezo vs DOC
          〇OS HR 0.75（95%CI：0.59-0.96, p=0.0215）でAtezo
          〇サブグループでTC0/IC0群でもOS HR 0.75でAtezo
          〇OAKの着目点
          　-TC0/IC0でもOS HR 0.75と有意差
          　-「SP142染色」が他のICIの試験と異なる
          　-EGFR mt以外のsubgroupでいずれも有効
          　-今後は競合するNivやDOC/RAMとの比較が欲しい
          〇ただし
          　-本文中にFigないが、PFS 2.8カ月（Atezo）vs4.0カ月（DOC）
          ■2次治療：ドライバー変異なし, PD-L1<50%（私見）
          　？？？
          ■〈参考〉REVEL：2nd, NSCLC, DOC±RAMの後解析（Lung Cancer 2017）
          〇1次治療のbest responseがPDだった群でもDOC＋RAM効果あり
          〇DOC+RAM：病勢が強くても効果は比較的一様
          〇病勢が強い群（前治療が1-2カ月でPD）にはDOC+RAMが良いかも
          ■〈参考〉前治療 vs Nivolumab（Int J Clin Oncol 2017）
          〇前化学療法+放射線の効果が高い群にNivolumab効果あり
          〇前緩和的放射線照射の効果が高い群にNiv効果あり
          ■2次治療でのICIの選択に影響を及ぼしうる因子
          〇病勢
          〇Driver変異：EGFR/ALKの有無
          〇前治療：効果
          〇前治療：放射線照射
          〇次治療が可能かどうか（生涯のシークエンスが大事）
          〇腫瘍量が多いと、活性化T細胞が多くてもPD-1抗体の効果が乏しい（Nature 2017）
          〇免疫治療前後の抗菌薬投与で（Microbiomeの組成が変わり）PD-1抗体の効果が乏しくなる可能性（Science 2018）
          などなど・・・
          ■Take Home Message
          　ICI
          　使ってみないと
          　分からない（結局のところ）
          肺癌, ICI, 免疫治療, 使い分け

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          【ARCHER1050, OS】EGFR陽性進行非小細胞肺癌の1次治療でのダコミチニブとゲフィチニブを比較した第3相試験の全生存の解析

          0
            肺癌, 勉強会, ダコミチニブ, ARCHER1050
            　先日、JCO誌に第2世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるダコミチニブの第3相比較試験である「ARCHER1050試験」のOSの結果「Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and EGFR Activating Mutations」（JCO 2018）が掲載されましたので勉強しました。なかなかサブグループ解析でゲフィチニブと差をつけることは難しく、今後ダコミチニブの特性がより明らかになればと思います。
            【目的】
            〇ARCHER1050試験、EGFR活性型変異をもつ未治療進行非小細胞肺癌に対するダコミチニブとゲフィチニブを比較した無作為化オープンラベル第3相試験ではダコミチニブが無増悪生存期間の有意な改善を報告した。
            〇ITT群での成熟した全生存の解析をここに示す。
            【方法】
            〇この多国籍、多施設試験では18歳以上（日本と韓国では20歳以上）、ECOG-PS 0/1、新規に診断された活性型EGFR遺伝子変異（del19/L858R）のある非小細胞肺癌が登録され、無作為に1:1にダコミチニブ（227例）とゲフィチニブ（225例）に振り分けられた。
            〇ランダム割り付けは人種（日本人、中国人、東アジア人、非アジア人）とEGFR変異別に層別化された。
            〇最終全生存解析はデータカットオフを2017年2月17日とし、その際に220例の死亡（48.7％）が観察された。
            【結果】
            〇フォローアップ期間の中央値31.3カ月の間に、ダコミチニブ群とゲフィチニブ群でそれぞれ103例（45.4%）と117例（52.0%）の死亡があった。
            〇OSのハザード比は0.760（95%CI：0.582-0.993、p=0.044）。
            〇OSの中央値はダコミチニブ群で34.1カ月、ゲフィチニブ群で26.8カ月であった。
            〇30カ月でのOSの割合はダコミチニブ群で56.2%、ゲフィチニブ群で46.3%であった。
            〇ベースラインの患者背景に基づくOSのサブグループ解析は初期のOS解析から成っている。
            【結論】
            〇EGFRの活性型変異を持つ進行非小細胞肺癌において、ダコミチニブは標準治療のチロシンキナーゼ阻害薬と比較した第3相試験において有意にOSを改善した最初の第2世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬である。
            〇ダコミチニブはこれらの患者群に標準治療の１つと考えられるべきである。
            肺癌, 勉強会, ダコミチニブ, ARCHER1050

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