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【KEYNOTE-024、健康関連QOL】PD-L1高発現進行非小細胞肺癌におけるペンブロリズマブの健康関連QOL

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    肺癌, ペンブロリズマブ, pembrolizumab, KEYNOTE024
    KEYNOTE024試験において健康関連QOLの差についての報告Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial」(Published: 09 November 2017)がLancetOncology誌に掲載されましたので勉強しました。評価項目はなじみが全くありませんが、ペンブロリズマブによる治療はQOLも高く保たれるようです。
    【背景】
    ○第3相KEYNOTE-024試験においてPD-L1 TPS 50%以上の未治療進行非小細胞肺癌においてプラチナ併用化学療法よりもより長い無増悪生存期間を与えた。
    ○患者報告による化学療法に対するペンブロリズマブのあらかじめ特定された探索的評価項目を報告する。
    【方法】
    ○この多施設、国際、無作為化、オープンラベル第3相試験において、未治療ステージ姑鷯細胞肺癌患者を16か国102施設から集めた。
    ○評価可能病変を持ち、ECOG-PS 0/1の患者群を適合とした。
    ○患者群は無作為に1:1に音声応答システムと統合されたWEBとうとうシステムを介してペンブロリズマブ200mg(3週毎、35サイクル)あるいは調査者選択のプラチナ併用化学療法(4-6サイクルで病勢進行あるいは受容不可能な毒性まで)に振り分けられた。
    ○地理、ECOG-PS、組織型で無作為化は層別化された。
    ○患者報告の結果は1-3サイクルのDAY1とそれ以降は9週毎、治療非継続時と安全性評価のDAY30にEORTCのQLQ-C30、QLQ-LC13、EQ-5D-3Lを使用して評価された。
    ○主要な探索的患者報告による評価項目は、QLQ-C30のグローバルヘルスステータス(GHS)/QOLスコアとQLQ-LC13での咳嗽と共通と呼吸困難のベースラインからの15週での変化とした。
    ○本研究はClinicalTrials.gov#NCT02142738に登録され、現在進行中であるが、患者登録は終了した。
    【結果】
    ○2014年9月-2015年10月に305例が無作為にペンブロリズマブ(154例)と化学療法(151例)に振り分けられた。
    ○各群で3例がいずれの患者報告による評価項目が任意の時点で完了せず、299例が全解析セットに含まれた。
    ○これらの患者群で、各群1例が15週前に患者報告による評価項目を完了しなかったので、ベースラインから15週までの変化の分析には含まれなかった。
    ○患者報告による評価項目のコンプライアンスは、ベースライン時で90%以上であり、両群で15週時に約80%であった。
    ベースラインと15週でのQLQ-C30GHS/QOLスコアの変化量の最小二乗平均はペンブロリズマブ群で6.9(95%CI:3.3-10.6)、化学療法群で-0.9(95%CI:-0.48-3.0)でありその差は7.8(95%CI:2.9-12.8、両側でp=0.002)であった
    ○ペンブロリズマブ治療群が化学療法で治療を受けた群よりもQLQ-LC13複合エンドポイントが少なかった。(151例中46例(31%)vs148例中58例(39%))
    ○悪化するまでに時間は化学療法群よりもペンブロリズマブ群で長かった(中央値は未到達(95%CI:8.5か月-not reached) vs 5.0カ月(3.6カ月-not reached)、ハザード比0.66、95%CI:0.44-0.97、両側でp=0.029)。
    【解釈】
    ○ペンブロリズマブは化学療法に比較し健康関連QOLを改善し維持する。そしてPD-L1陽性進行非小細胞肺癌において新しい標準1次治療となるだろう。

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    【FLAURA】EGFR陽性進行非小細胞肺癌の1次治療でオシメルチニブは第1世代EGFR-TKIよりも無増悪生存期間を延長

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      肺癌, オシメルチニブ, osimertinib, タグリッソ, FLAURA, T790M
       先ほどNEJM誌に論文化されましたFLAURA試験Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer」(published on November 18, 2017, at NEJM.org.)について勉強しました。EGFR陽性非小細胞肺癌の1次治療に対して第1世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬と比較して圧倒的な効果の差と少ない有害事象が示されています。
      以前もESMO2017の発表の結果について本ブログでも取り上げましたが、メリットとしては、高い無増悪生存期間のほかに
       T790Mの検出のための再生検(あるいはliquid biopsy)の議論が不要
       T790Mが検出されない群に対するオシメルチニブの効果
       C羶神経系への転移を持つ患者群に対しても高い効果
       ぞない有害事象
      などが挙げられます。
      今後考慮しなければいけないこととしては
       .シメルチニブ耐性後の後治療の選択肢
       ¬髪嵶屠,箸了箸なけ(特にPD-L1高発現群)
       4崋狙肺炎の有害事象(オシメルチニブで4% vs 標準EGFR-TKIで2%)
       ぅ▲侫.船縫屬筌瀬灰潺船縫屬覆匹梁2世代EGFR-TKIとの比較(Discussion中でも取り上げられています)
      などが考えられます。
       この無増悪生存期間の結果で今後様々な議論がなされるのだと推察されますが、一市中病院で勤務するわたくしとしてはT790Mの検出のための再生検に労力をかけなくて良い、T790Mが検出されない患者群に対してもオシメルチニブの効果を試すことができる、低い有害事象などの面からオシメルチニブの適応が早々に拡大されることを望みます。
      【背景】
      ○オシメルチニブは経口、第3世代、不可逆的EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)であり、EGFR-TKI感受性変異とEGFR T790M耐性変異の両方を選択的に阻害する。
      ○未治療のEGFR陽性進行非小細胞肺癌に対してオシメルチニブと標準EGFR-TKIを比較した。
      【方法】
      ○この2重盲検、第3相試験では、未治療EGFR陽性(exon19 deletionあるいはL858R)進行非小細胞肺癌556例が1:1にオシメルチニブ(80mg/日)あるいは標準EGFR-TKI(ゲフィチニブ250mg/日あるいはエルロチニブ150mg/日)に振り分けられた。
      ○1次評価項目は調査者評価の無増悪生存期間PFSとした。
      【結果】
      無増悪生存期間の中央値はオシメルチニブが標準EGFR-TKIよりも有意に延長した(18.9カ月 vs 10.2カ月、病勢増悪あるいは死亡のハザード比 0.46、95%CI:0.37-0.57、p<0.001)
      ○奏効率は2群間で同等であり、オシメルチニブで80%、標準EGFR-TKIで76%であった(オッズ比 1.27、95%CI:0.85-1.90、p=0.24)。
      ○奏功期間の中央値はオシメルチニブ17.2カ月(95%CI:13.8-22.0カ月)、標準EGFR-TKIで8.5カ月(95%CI:7.3-9.8カ月)。
      ○中間解析時(25%maturity)では全生存期間のデータは未成熟(immature)であった。
      ○18カ月での生存率はオシメルチニブで83%(95%CI:78-87%)、標準EGFR-TKIで71%(95%CI:65-76%)であった(死亡のハザード比 0.63、95%CI:0.45-0.88、p=0.007(中間解析では有意差なし))。
      ○グレード3以上の有害事象はオシメルチニブが標準EGFR-TKIよりも頻度が少なかった(34% vs 45%)。
      【結論】
      ○オシメルチニブはEGFR陽性進行非小細胞肺癌の1次治療において標準EGFR-TKIよりも高い効果を示し、同様の安全性プロファイルと低い重篤な有害事象の割合を持っていた。
      肺癌, オシメルチニブ, osimertinib, タグリッソ, FLAURA, T790M
      (Fig1A:全患者での無増悪生存期間、上記文献より)
      肺癌, オシメルチニブ, osimertinib, タグリッソ, FLAURA, T790M
      (Fig1B:中枢神経系転移のある群での無増悪生存期間、上記文献より)
      肺癌, オシメルチニブ, osimertinib, タグリッソ, FLAURA, T790M
      (Fig1D:全患者での全生存期間、上記文献より)
      肺癌, オシメルチニブ, osimertinib, タグリッソ, FLAURA, T790M
      (Fig2:無増悪生存期間でのサブグループ解析、上記文献より)

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      CRP/アルブミン比はN2/ステージA肺腺癌における腫瘍再発の独立した予測因子

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        肺癌, CRP/アルブミン比
        ハイデルベルク大学の呼吸器外科 山内良兼先生からの報告「C-reactive protein-albumin ratio is an independent prognostic predictor of tumor recurrence in stage IIIA-N2 lung adenocarcinoma patients」(Lung Cancer 2017;114:62-67)について勉強しました。
        実臨床に即した臨床研究は大変勉強になります。日々是勉強し、今日からの肺癌診療に活かしていきます。
        【目的】
        ○pathological N2、ステージA腺癌における無再発生存率(recurrence-free survival, RFS)の栄養や炎症に基づくマーカーの予後因子を評価する。
        【方法】
        ○2010-2014年に組織学的に確定したpN2ステージA原発性肺腺癌で完全外科的切除術を行った156例を後ろ向きに解析した。
        ○GPS(Glasgow prognostic score)、修正GPS(mGPS)、高感度mGPS、CRP/アルブミン比(CAR)、好中球/リンパ球比、血小板/リンパ球比、予後栄養インデックスのためのデータが解析された。
        ○単変量/多変量Cox比例ハザード解析が無再発生存率との関連する予後因子を明らかにするために行われた。
        【結果】
        ○CRP/アルブミン比(CAR)の最適なカットオフ値を0.6とした。
        ○単変量解析においてCARとRFSに有意な相関関係を認めた(p=0.001)。
        ○RFSと単変量解析から選択された因子との関係における多変量解析ではECOG-PS、肺全摘術、複数N2、高いCARが独立したRFSの予測因子であった。
        【結果】
        ○CRP/アルブミン比CARはpN2/ステージA肺腺癌における腫瘍再発の最適な予測因子であった。
        ○術前のCARは術後の腫瘍再発の高いリスク患者を明らかにするだろう。

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        非小細胞肺癌に対する抗PD-1阻害薬と抗PD-L1阻害薬の毒性プロファイルの比較

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          現在、進行非小細胞肺癌に対して免疫チェックポイント阻害薬としてニボルマブとペンブロリズマブが使用可能となっております。今後、PD-L1阻害薬も使用可能となり、ますます肺癌に対する免疫治療は熱く(厚く)なってくると考えられます。
          今回はCancer誌に先日掲載された「Comparison of the Toxicity Profile of PD-1 Versus PD-L1 Inhibitors in NSCLC: A Systematic Analysis of the Literature」(Cancer 2017)について勉強しました。
          まだPD-L1阻害薬は使用したことがないので実感が沸かないのですが、今後、このようなデータの蓄積が重要と考えます。
          【背景】
          ○PD-1とPD-L1に対するモノクローナル抗体は非小細胞肺癌患者に対して効果的な治療である。
          ○PD-1阻害薬とPD-L1阻害薬の毒性の違いについて調べるためにシステマティックレビューを行った。
          【方法】
          ○非小細胞肺癌におけるPD-1阻害剤(ニボルマブ、ペンブロリズマブ)およびPD-L1阻害剤(アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ)を用いた試験のための公開データベース(MEDLINE、EMBASE、Cochrane)および会議手続の電子文献検索を実施した。
          ○Comprehensive Meta-Analysisソフトウェアv2.2を用いて正式な系統的分析を実施した。
          ○臨床的、人口統計的特性、奏功および毒性データを両群間で比較した。
          【結果】
          ○2013年から2016年に報告された全23の研究が解析に適合した。
          ○毒性について評価された全患者はPD-1群で3284例、PD-L1群で2460例であった。
          ○PD-L1で治療された群で扁平上皮癌の組織が多かった(32% vs 25%、p=0.6)傾向にあったにもかかわらず、ベースラインでの2群の患者背景は同等であった。
          ○PD-1阻害薬とPD-L1阻害薬での奏効率に有意差を認めなかった(19% vs 18.6%、p=0.17)。
          ○全有害事象の発症率は両群で同様であった(64% vs 66%、p=0.8)。
          ○いずれのクラスの薬剤においても倦怠感(fatigue)が最も頻度が高く報告された有害事象であった。
          ○PD-1阻害薬で治療された患者群はわずかに免疫関連有害事象(16% vs 11%、p=0.07)、肺臓炎(4% vs 2%、p=0.01)の比率がPD-L1阻害薬で治療された患者群よりも高かった。
          【結論】
          ○5744名の非小細胞肺癌を対象としたこの体系的レビューでは、PD-1およびPD-L1阻害剤の毒性および有効性プロファイルは類似しているようである。

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          ALK/ROS1陽性非小細胞肺癌に対するローラチニブlorlatinibの安全性と効果を見た第1相試験

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            肺癌, ALK, ROS1, ローラチニブ, lorlatinib
            新規ALK阻害薬であるローラチニブlorlatinibによるALK/ROS1陽性非小細胞肺癌患者に対する第1相試験「Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial」(Lancet Oncol 2017、published 23 Oct. 2017)が先ほど掲載されましたので勉強しました。
            【背景】
            ○ALKあるいはROS1陽性の非小細胞肺癌の多くはチロシンキナーゼ阻害薬治療に感受性があるが、特に中枢神経系においていつも耐性をきたす。
            ○本研究は、新規の強力な選択的に脳へ浸透性のある、最も知られている耐性変異に対しても前臨床で活性化がありALK/ROS1チロシンキナーゼ阻害薬であるローラチニブのALKあるいはROS1陽性進行非小細胞肺癌における安全性、効果、薬物動態のの特性を解析することを目的とした。
            【方法】
            ○この国際、多施設、オープンラベル、単アーム、ヒト投与初回試験の第1相用量漸増試験では、適合患者は進行ALKあるいはROS1陽性非小細胞肺癌で18歳以上、ECOG PS 0/1、適切な臓器機能のある患者群である。
            ○ローラチニブは経口で10mg-200mgで1日1回あるいは35mg-100mgで1日2回投与され、最低3人がそれぞれの量を内服した。
            ○ALK耐性変異を明らかにするため、ローラチニブ治療前に数人の患者群は腫瘍生検を行った。
            ○安全性は少なくとも1つの量のローラチニブを投与された患者群で評価され、効果はITT群で解析された。
            ○1次評価項目は調査者評価による1サイクル間の用量制限毒性とし、2次評価項目は安全性、薬物動態、全奏功率とした。
            ○本研究は現在進行中であり、ClinicalTrials.gov#NCT01970865に登録された。
            【結果】
            ○2014年1月から2015年7月に54例が少なくとも1回以上のローラチニブを投与され、41例(77%)がALK陽性、12例(23%)がROS1陽性非小細胞肺癌であり、1例はALKとROS1の状態を確認できなかった。
            ○28例(52%)は2種類以上のチロシンキナーゼ阻害薬が投与されており、39例(72%)が中枢神経系に転移を認めていた。
            ○54例で最も頻度の高い治療関連有害事象は、高コレステロール血症(54例中39例、72%)、高トリグリセリド血症(54例中21例、39%)、末梢神経障害(54例中21例、39%)、末梢性浮腫(54例中21例、39%)。
            ○用量制限毒性は200mgで起こった。
            ○最大許容量は確認されなかった。
            ○推奨される第2相試験での量は1日1回100mgとした。
            ○ALK陽性患者に対して、奏功を認めた患者割合は41例中19例(46%)、2種類以上のチロシンキナーゼ阻害薬が投与された患者群では26例中11例(42%)であった。
            ○ROS1陽性患者に対して、7例はクリゾチニブで前治療が行われているが、奏効率は12例中6例(50%)であった。
            【解釈】
            ○この第1相試験で用量漸増試験では、前治療として2種類以上のチロシンキナーゼ阻害薬による治療が入っている進行ALK/ROS1陽性非小細胞肺癌患者にローラチニブは全身性と頭蓋内に中枢神経系病変を示した。
            ○それゆえ、ローラチニブは現在使用可能な第2世代ALKチロシンキナーゼ阻害薬を含むチロシンキナーゼ阻害薬に対して耐性となったALK陽性非小細胞肺癌患者の効果的な治療ストラテジーとなるだろう。そしてローラチニブとクリゾチニブを比較する試験である第3相無作為化コントロール試験が調査されている。

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