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【研究会参加】肺癌病理セミナー in 横浜

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    【研究会参加】
     2月26日に「TKPガーデンシティ横浜」にてアルトラゼネカ社主催の「肺癌病理セミナー in 横浜」が開催されました。わたくしも演者として「進行非小細胞肺癌における遺伝子検査の必要性」の演題で約18分30秒話させて頂きました。
    ---以下、要約---
    ■Take Home Message
    /聞堡鷯細胞肺癌の1次治療の治療決定に遺伝子検査が重要!
    EGFR陽性進行非小細胞肺癌の2次治療以降の治療決定に遺伝子検査が重要!
    ■「肺癌」とは
    ○肺癌:肺に発生する上皮細胞由来の悪性腫瘍。
    ○年間、日本で7万人以上死亡。
    ○2016年の統計で、全癌死の19%、男性で1番、女性で2番目。
    ○タバコに含まれるような発癌物質が肺癌の最大の原因。
     腺癌:2倍 扁平上皮/小細胞癌:6倍
    ○その他、大気汚染、アスベストなど職業曝露、COPD、間質性肺炎がリスク。
    ■肺癌の診断:組織型(肺癌取り扱い規約 第8版)
    1.上皮性腫瘍
     腺癌
     扁平上皮癌
     神経内分泌腫瘍
      小細胞癌
      大細胞神経内分泌癌
      カルチノイド腫瘍
     大細胞癌
     腺扁平上皮癌
     肉腫様癌
     分類不能癌
     唾液腺型腫瘍
    2.間葉系腫瘍
    3.リンパ増殖系腫瘍
    4.異所性起源の腫瘍
    5.肺転移
    〜4   50%
    扁平上皮癌  30%
    神経内分泌腫瘍
     -1小細胞癌  15%
     -2大細胞神経内分泌癌
    ■EGFR(上皮増殖因子受容体)
    ○受容体に増殖因子(リガンド)が結合すると、二量体を形成し、下流のタンパクが活性化
    ○EGFRの過剰発現は種々の癌腫で認められる。
    ○EGFR遺伝子変異は
     東洋人
     腺癌
     女性
     非喫煙者 に多い(Cancer Sci 2007;98:1817-24)
    ■IPASS(NEJM 2009;361:947-957)Gefitinib(イレッサR) vs CTx
    対象:進行肺腺癌
    治療群:Gefitinib 250mg/日
    対照群:CBDCA+PTX
    評価項目:無増悪生存期間PFS
    結果:非劣性
     EGFR陽性群では
     GefitinibがHR 0.48
     有意にPFSを延長
    ■PROFILE1014(NEJM 2014;371:2167-2177)Crizotinib vs CTx
    対象:未治療ALK陽性進行肺腺癌
    治療群:Crizotinib 250mg×2/日
    対照群:プラチナ+PEM
    評価項目:無増悪生存期間PFS
    結果:
     CrizotinibがHR 0.45
     有意にPFSを延長
    ■J-ALEX(Lancet 2017;390:29-39)Alectinib vs Crizotinib
    対象:未治療ALK陽性進行肺腺癌
    治療群:Alectinib 300mg×2/日
    対照群:Crizotinib 250mg×2/日
    評価項目:無増悪生存期間PFS
    結果:
     AlectinibがHR 0.34
     有意にPFSを延長
    ■ROS-1:Crizotinib P1(NEJM 2014;371:1963-71)
    対象:ROS-1陽性進行肺腺癌50例
    治療群:Crizotinib 250mg×2/日
    評価項目:安全性 と 効果
    結果:
     奏効率 77%
     無増悪生存期間 19.2カ月
    ■AURA3(NEJM 2017;376:629-640)Osimertinib(タグリッソR)vs CTx
    対象:進行肺腺癌 T790M 2次治療
    治療群:Osimertinib 80mg/日
    対照群:プラチナ+PEM
    評価項目:無増悪生存期間PFS
    結果:
     OsimetrinibがHR 0.30
     有意にPFSを延長
    ■実際の症例紹介
    ■Take Home Message
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    肺癌, 遺伝子検査

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    EGFR/ALK陽性非小細胞肺癌におけるPD-L1の発現と初回TKIの効果

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      肺癌, EGFR, ALK, PD-L1, TKI
       実臨床でもEGFRやALK陽性非小細胞肺癌でのPD-L1発現での免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の使用は悩むところがあります。ICIでわずかでも間質性変化を認めた場合にTKIを再投与が困難になってしまうことや、TKIの効果が不十分になってしまわないかなど誰も知りえないことで悩むことがあります。
       今回は九州大学からの報告でEGFR/ALK陽性非小細胞肺癌におけるPD-L1発現とTKIの効果について検討した「PD-L1 expression in lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations or ALK rearrangements」(Lung Cancer 2018;118:3-40)について勉強しました。PD-L1発現がTKIの効果規定因子の一つとなるかも、ですが当院での症例についても見てみたいと思います。
       岡本先生の研究は実臨床に即していることが多く、常々参考にさせて頂いています。

      【目的】
      ○PD-L1の発現は非小細胞肺癌においてPD-1経路のブロックの臨床的効果と関連している。
      ○免疫組織化学での22C3アッセイでのPD-L1はペンブロリズマブのためのコンパニオン診断であるが、全非小細胞肺癌の約30%で高発現を示す。
      ○しかしながら既知のドライバー癌遺伝子を持つ非小細胞肺癌におけるPD-L1の高発現の頻度は不明瞭である。
      【方法】
      ○71例のEGFR変異と9例のALK再構成の症例を含む80例の肺腺癌の患者の腫瘍検体において22C3アッセイでのPD-L1の発現を後ろ向きに評価し、全ての患者群は対応するチロシンキナーゼ阻害薬で治療された。
      【結果】
      ○解析された80例の腫瘍において、
       26例(32.5%)がPD-L1 TPS 1-49%
       9例(11.3%)がPD-L1 TPS >50%
      であり、
       35例(43.8%)がPD-L1 TPS >1%であった。
      ○EGFR変異陽性の71例の腫瘍において、
       23例(32.4%)がPD-L1 TPS 1-49%
       7例(9.9%)がPD-L1 TPS >50%であった。
      ○1%以上のPD-L1 TPSとそれぞれの調べられた臨床背景とは関連がなかった。
      初回TKI治療における無増悪生存期間PFSはPD-L1 TPS 1%以上の患者群は1%未満の患者群に比べて有意に効果不良であった(p=0.016)
      【結論】
      ○EGFR/ALK陽性の患者群のサブセットでPD-L1 TPS 50%以上発現するものがあった。
      ○そのような患者群でのPD-1/PD-L1阻害薬の効果を検討する前向き研究が待たれる。
      肺癌, EGFR, ALK, PD-L1, TKI
      (Fig.1:EGFR/ALK陽性非小細胞肺癌におけるPD-L1 TPSの発現頻度、上記文献より)
      肺癌, EGFR, ALK, PD-L1, TKI
      (Fig.2:EGFR/ALK陽性非小細胞肺癌におけるPD-L1 TPS別の初回TKI治療のPFS、上記文献より)

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      【KLOG5】進行非小細胞肺癌における、ニボルマブの実臨床での効果と安全性を見た後ろ向き研究

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        肺癌, ニボルマブ, nivolumab, 免疫治療, KLOG
         いまや進行非小細胞肺癌の治療に免疫治療は欠かせない選択肢の一つとなってきています。ニボルマブ(オプジーボ)、ペンブロリズマブ(キイトルーダ)に加えて、近々アテゾリズマブ(テセントリク)も一般病院でも使用可能となります。
         ただ実臨床では、臨床試験では除外されていたような基礎疾患を併存していたり、PS不良であったりと悩ましい症例に直面することも多々あります。全てが臨床試験通りであるとは考えておらず、リアルワールドでの使用経験が大事になることがあります。
         慶應義塾大学の小林先生がまとめた慶應義塾大学とその関連病院で行われた「KLOG-5試験:Real-world efficacy and safety of nivolumab for advanced non-small cell lung cancer: a retrospective multicenter analysis」(Clin Lung Cancer 2018、accepted 1 Jan. 2018)について勉強しました。
         臨床試験での綺麗なデータのみでなく、同様の実臨床でのデータを参考に目の前の患者さんに還元できたらと常々思っています。
        【目的】
        ○免疫チェックポイント阻害剤であるニボルマブは、第形衫彎音邯海亡陲鼎、以前に治療された進行非小細胞肺癌の標準治療薬となっている。
        ○我々は、選択されない患者群による実臨床でのニボルマブの有効性と安全性を評価し、効果に影響を与える臨床的特徴を明らかにすることを目的とした。
        【方法】
        ○2016年1-7月に慶應義塾大学およびその関連病院でニボルマブを投与された142例の進行非小細胞肺癌を登録した。
        ○治療有効性および有害事象を後ろ向きに見返し、単変量および層別分析およびCochran-Mantel-Haenszelテストを用いてニボルマブの効果と関連する臨床的特徴を評価した。
        【結果】
        ○奏効率は17.0%(95%CI:12.0-24.0%)、無増悪生存期間PFSの中央値は58日(95%CI:50-67日)、全グレードの有害事象を認めた患者割合は45.0%であった。
        ○EGFR/ALK遺伝子変異は治療反応性と逆に関連し(p<0.05)、変異陽性と陰性での無増悪生存期間は有意差を認めた(49日 vs 63日、HR 1.9、95%CI:1.1-5.2、p=0.029)。
        ○以前の放射線治療は治療反応性と正の関連を示した(p=0.012)。
        【結論】
        ○奏効率、無増悪生存期間、有害事象のプロファイルは過去の臨床試験で観察されたものと同様であった。
        ○EGFR/ALK遺伝子変異陰性や以前の放射線治療は良好な治療反応性と関連する大事な臨床的特徴であろう。
        ○我々の結果は肺癌における効率的な免疫治療の管理を助けるだろう。
        肺癌, ニボルマブ, nivolumab, 免疫治療, KLOG
        肺癌, ニボルマブ, nivolumab, 免疫治療, KLOG
        (Fig:全症例でのPFS(上)、EGFR/ALK遺伝子変異の有無でのPFS(下)、上記文献より)

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        進行非小細胞肺癌におけるドライバー変異や耐性変異を検出するための血漿セルフリーDNAによるアンプリコンベースの次世代シーケンス

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          肺癌, 次世代シーケンス, NGS, アンプリコン

           肺癌の基礎研究は耳学問のみで実際に手を動かしたことがないので詳細は分かりませんが、血漿セルフリーDNAによる検査が徐々に一般化しています。より検出感度が高く、正確に測定することができる次世代シーケンス法についても研究がなされています。今回は先日発表されたAnnals of Oncology誌よりAmplicon-based next-generation sequencing of plasma cell-free DNA for detection of driver and resistance mutations in advanced non-small cell lung cancer」(Annals of Oncoloby 2018)について勉強しました。
          【背景】
          ○血漿cell free DNAのゲノム解析は肺癌のケアを変えているが、利用可能なアッセイはコスト、納期、不完全な精度によって制限されている。
          ○ここでhybrid-capture-base血漿次世代シーケンス(NGS)ではなく、amplicon-base血漿次世代シーケンスを研究し、進行非小細胞肺癌におけるドライバ変異および耐性変異の高感度検出およびモニタリングを可能にすると仮定する。
          【方法】
          ○非小細胞肺癌患者由来の血漿サンプルと既知の標的可能な遺伝子型(EGFR/ALK/ROS1および他の希少遺伝子型)を治療中に採取し分析して、腫瘍遺伝子型を盲検化した。
          ○血漿NGSは、ALK/ROS1融合体の検出のためのイントロンカバレージと同様に、36の遺伝子からのホットスポットおよびコード領域の増強されたタグ付きアンプリコンシーケンスを用いて行われた。
          ○診断精度は血漿ddPCRおよび腫瘍遺伝子型と比較された。
          【結果】
          ○46例から合計168検体が調査された。
          ○80のサンプルからの120の変異体にわたる一致した血漿NGSおよびddPCRは、アリル遺伝子の高い一致を示した(R2=0.95)。
          治療前のEGFR遺伝子変異の検出のための血漿NGSの感度は100%(30/30)であり、ddPCRの場合は87%(26/30)であった。
          ALK/ROS1融合(8/9、89%)の高感度検出を含む、希少なドライバー発癌性変異の全スペクトラムを検出することができた
          ○EGFR T790M陽性の25人を対象に、第3次EGFR変異(C797S、Q791P)および非EGFR遺伝子変異または増幅を病勢進行前に検出することができた。
          【結論】
          ○このブラインド分析は、アンプリコンベース血漿NGSが、高い精度をもって融合遺伝子を含む非小細胞肺癌における標的遺伝子型の全範囲を検出する能力を実証している。
          ○既存のおよび獲得した耐性機序を検出するための血漿NGSの能力は、肺癌におけるTKI耐性の治療を個人化するための単一変異デジタルPCRベースの血漿アッセイの代替としてその潜在的価値を強調する。

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          進行非小細胞肺癌における肺免疫予後インデックスLIPIと免疫チェックポイント阻害薬の効果の関係

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            肺癌, ICI, 免疫治療, 予後予測
            今年も年末に引き続いて新年からも変わらず肺癌と戦い続けています。
            自身の仕事が多忙過ぎて全く更新できておりませんでしたが、今年もコツコツ勉強を重ねていきたいと考えています。
            先日発表されましたJAMA Oncology誌からAssociation of the Lung Immune Prognostic Index With Immune Checkpoint Inhibitor Outcomes in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer」(JAMA Oncology Published online January 11, 2018)について勉強しました。
            今や進行非小細胞肺癌の標準治療として免疫治療が組み込まれています(が、ほんの1-2年前までは全くそんなことはなかったわけです)。今後も効果や有害事象の予測因子が明らかになってくると期待しています。白血球の分画比やLDHなど簡便な指標で予測できれば実臨床でも大変有用ですが、いずれの数値も特異度が低く、様々な要因で容易に数値が変わってしまうので、各症例に本研究の結果が当てはまるかどうかは慎重に判断する必要がありそうです。
            【IMPORTANCE】
            ○メラノーマにおいて、誘導された好中球/(白血球-好中球)比(dNLR)とLDHレベルは免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の効果と相関する。
            【OBJECTIVE】
            ○進行非小細胞肺癌において治療前のdNLRとLDHがICIの体制と関連があるかどうかを決定する
            【DESIGN/SETTING/PARTICIPANTS】
            ○8つのヨーロッパの施設において、テストのための多施設後ろ向き試験では161例、検証セットでは305例がPD-1およびPD-L1阻害薬によって治療され、コントロールコホートでは162例が化学療法のみ治療された。
            ○全血球数、LDH、アルブミンレベルはICI治療前に測定された。
            ○dNLR>3あるいはLDH>正常上限による肺免疫予後インデックス(LIPI)は3グループ(0factors:good、1factor:intermediate、2factors:poor)で評価された。
            【MAIN OUTCOME/MEASURES】
            ○1次評価項目は全生存期間。
            ○2次評価項目は無増悪生存期間PFSおよび病勢コントロール率DCRとした。
            【RESULTS】
            ○プールされたICIコホート(466例)では301例(61%)が男性、422例(90%)は現/過去喫煙者、401例(87%)はPS0/1、診断時の年齢の中央値は62歳(29-86歳)、270例(58%)は腺癌、159例(34%)は扁平上皮癌であった。
            ○PD-L1データの129例では、96例(74%)は免疫組織化学解析により少なくとも1%以上のPD-L1の発現があり、33例(26%)では陰性であった。
            ○テストコホートでは、
             無増悪生存期間PFSの中央値は3か月(95%CI:2-4か月)
             全生存期間OSの中央値は10カ月(95%CI:8-13カ月)
            であった。
            dNLR3以上およびLDH上昇は独立してOSと関連した(ハザード比:2.22、95%CI:1.23-4.01 ハザード比:2.51、95%CI:1.32-4.76)。
            全生存期間OSの中央値は
             poor LIPI:3か月(95%CI:1か月-未到達)
             intermedeate LIPI:10カ月(8カ月-未到達)
             good LIPI:34カ月(17カ月-未到達)、
            無増悪生存期間PFSの中央値は
             poor LIPI:2.0か月(95%CI:1.7-4.0カ月)
             intermedeate LIPI:3.7カ月(3.0-4.8カ月)
             good LIPI:6.3カ月(5.0-8.0カ月)

            であり、いずれも<0.001であった。
            ○病勢コントロール率DCRはdNLR3以上およびLDH上昇と相関した。
            ○結果は、OS、PFS、DCRについてICI検証コホートで再現可能であったが、化学療法コホートでは有意ではなかった。
            【CONCLUSIONS/RELEVANCE】
            ○前治療LIPIは、dNLR3以上とLDH上昇とを組み合わせると、ICIのより悪い結果と相関したが、化学療法では相関しなかったことから、ICI治療を選択する際にLIPIが潜在的に有用なツールとして役立つことを示唆し、LIPIはICIによる治療の恩恵を受けそうな患者を特定するのに有用であろう。
            肺癌, ICI, 免疫治療, 予後予測
            (Fig:肺免疫予後インデックスLIPIグループ別のOS、PFS、上記文献より引用)

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