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【COMPOSE-4/5】オピオイド誘発性便秘に対するナルデメジンのQOLに対する効果

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    肺癌, スインプロイク, ナルデメジン
     以前に報告したオピオイド誘発性便秘に対するナルデメジン(スインプロイク)のQOLに対する報告「Randomized phase 3 and extension studies: Efficacy and impacts on quality of life of naldemedine in subjects with opioid-induced constipation and cancer」(Annals of Oncology, Published: 18 April 2018)について勉強しました。肺癌患者さんも3-4割含まれております。
    【背景】
    〇ナルデメジン(末梢性μオピオイド受容体アンタゴニスト)の癌に対するオピオイド誘発性便秘(OIC)への効果や安全性はダブルブラインドのCOMPOSE-4試験とオープンラベル拡大のCOMPOSE-5試験の第3相試験で示された。
    〇1次評価項目である自然排便SBMの割合が示された。
    〇そこでこれらの研究におけるQOLを含む2次評価項目からの結果を報告する。
    【方法】
    〇COMPOSE-4試験においてオピオイド誘発性便秘と癌のある適合患者群は1:1に振り分けられ、2週間経口97例はナルメデジン0.2mg、96例はプラセボを内服し、それらの患者群はCOMPOSE-5試験まで131例で12週までナルデメジンを投与され続けた。
    〇COMPOSE-4試験での2次評価項目としては完全自然排便患者の割合、週毎の自然排便/完全自然排便者、初期投与量後24時間以内での1回以上の自然排便/完全自然排便者を含んだ。
    〇週毎の自然排便の頻度や完全自然排便のベースラインからの変化は1週、2週で評価された。
    〇初期投与量後の最初の自然排便や完全自然排便までの時間も評価された。
    〇2つの試験において、QOLの影響はPatient Assessment of Constipation Symptoms(PAC-SYM)とPAC-QOL質問票で評価された。
    【結果】
    ナルデメジンはプラセボに比較して全ての2次効果評価で腸管機能を改善した(p<0.0002)
    〇プラセボに比較してナルデメジンの時間的な効果発現は初期投与量後の最初の自然排便までの時間の中央値(4.7時間vs26.6時間)、完全自然排便までの時間の中央値(24.0時間vs218.5時間)で証拠づけられた(全てp<0.0001)。
    〇COMPOSE-4試験において、PAC-SYMでの便ドメイン(p=0.045)、PAC-QOLでの不満ドメイン(p=0.015)で両群間に有意な差が認められた。
    〇COMPOSE-5試験において、ナルデメジンはベースラインからのPAC-SYMとPAC-QOLの全て及び個々のドメインで有意な改善を認めた。
    【結論】
    〇ナルデメジンは効果的及びタイムリーにオピオイド誘発性便秘から症状改善し、担癌患者でオピオイド誘発性便秘のある患者群のQOLを改善した。

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    【CheckMate227】非小細胞肺癌の1次治療におけるニボルマブ+イピリムマブ併用療法の効果を見た第3相試験

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      肺癌, ニボルマブ, イピリムマブ, CheckMate227
      AACRの発表を受けてNEJM誌に突然掲載された3論文の2つ目として、1次治療での非小細胞肺癌に対するニボルマブ+イピリムマブ併用療法の効果みたCheckMate227試験「Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden」(NEJM2018, published on April 16, 2018)について勉強しました。
      現時点でわたくしの施設では抗CTLA-4抗体であるイピリムマブは実臨床で使用したことがないことと、TMBが測定できないことから実感が沸きにくいのですが、SqやNon-Sqをまとめて治療効果を見ています。この免疫療法の併用に関しては後治療として化学療法が使用可能なので、KEYNOTE189試験とは実臨床での実感が異なる印象があります。懸念事項とすると、TMBが実臨床で測定できないことや読み解いていくと分かりますが、ニボルマブ+イピリムマブ併用群でのany serious event率やdiscontinuation率がやや高いことがやや心配に思います。
      【背景】
      ○ニボルマブ+イピリムマブは第1相試験において非小細胞肺癌の治療として期待される効果を示し、tumor mutation burden(TMB)は潜在的な利益のあるバイオマーカーとして浮上している。
      ○オープンラベル、第3相試験において、高TMBを持つ(10以上の変異/メガベース)患者群において化学療法とニボルマブ+イピリムマブの無増悪生存期間を調査した。
      【方法】
      ○過去に化学療法によって治療されていないステージ/再発非小細胞肺癌を登録した。
      ○少なくともPD-L1発現が1%以上の患者群を無作為に1:1:1にニボルマブ+イピリムマブ群、ニボルマブ単独療法群、化学療法群に振り分け、PD-L1発現が1%未満の群は無作為に1:1:1にニボルマブ+イピリムマブ群、ニボルマブ+化学療法群、化学療法群に振り分けた。
      ○TMBはFoundationOneCDxアッセイによって決定された。
      【結果】
      ○高TMB群での無増悪生存期間は化学療法に比べニボルマブ+イピリムマブ群が有意に延長した。
      1年次での無増悪生存率はニボルマブ+イピリムマブ群で42.6%、化学療法群で13.2%であり、
       無増悪生存期間の中央値は7.2か月(95%CI:5.5-13.2カ月)vs5.5カ月(95%CI:4.4-5.8カ月)であった(病勢増悪/死亡のHR 0.58、97.5%CI:0.41-0.81、p<0.001)。
      奏効率はニボルマブ+イピリムマブ群で45.3%、化学療法群で26.9%であった。
      ○化学療法よりもニボルマブ+イピリムマブの利点は、PD-L1発現レベルが少なくとも1%の患者および1%未満のレベルの患者群でのサブグループ内で広く一致していた。
      ○グレード3/4の治療関連有害事象はニボルマブ+イピリムマブ群で31.2%、化学療法群で36.1%であった。
      【結論】
      ○無増悪生存期間はPD-L1発現レベルとは無関係に高TMBのある非小細胞肺癌において1次治療でのニボルマブ+イピリムマブ群で化学療法に比べ有意に延長した。
      ○この結果は非小細胞肺癌におけるニボルマブ+イピリムマブの利点と、患者選択のためのバイオマーカーとしてのTMBの役割を立証している。
      肺癌, ニボルマブ, イピリムマブ, CheckMate227
      (Fig2:無増悪生存期間、上記文献より)

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      【KEYNOTE189】未治療進行非扁平非小細胞肺癌に対するプラチナ+ペメトレキセドにペンブロリズマブの追加効果を見た第3相試験

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        肺癌, ペンブロリズマブ, KEYNOTE189
        シカゴで行われているAACR2018での発表を受けて、NEJM誌に3編肺癌の免疫治療関連の論文が掲載されましたので読み解いています。
        1つ目は未治療非扁平上皮非小細胞肺癌に対するプラチナ+ペメトレキセド±ペンブロリズマブの効果を見たKEYNOTE189試験「Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer」(NEJM2018 published on April 16, 2018)について勉強しました。
        感想としてはコントロール群との圧倒的な差に痺れました。効果が十分なのはとても理解できました。ただ肺癌治療にとってキードラッグであるペンブロリズマブとプラチナ+ペメトレキセドを1つのレジメンで使用してしまうことに、毎日肺癌と戦っているわたくしとしては一抹の不安があります。特に有害事象が起きてしまった場合やPDまでには至らないもののPDよりのSDであった場合にどこまでペンブロリズマブ併用化学療法を引っ張って継続するものかは大変悩ましく思います。有害事象としての間質性肺炎はペンブロリズマブ併用群でany gradeのpneumonitisが4.4%、プラセボ併用群で2.5%と開きがあります。日本人での、またリアルワールドでのデータも今後重要であり、参考にする必要がありそうです。
        【背景】
        ○標的遺伝子変異のない進行非小細胞肺癌の1次治療はプラチナ併用化学療法である。
        ○PD-L1 TPS50%以上の患者群において、ペンブロリズマブは殺細胞性化学療法に取って代わる1次治療の選択肢である。
        ○第2相試験において、化学療法にペンブロリズマブを追加することは化学療法単独に比べてより有意に高い奏効率と無増悪生存期間を延長する結果であった。
        【方法】
        ○この2重盲検、第3相試験で、未治療のEGFR陰性ALK陰性の転移性非扁平上皮非小細胞肺癌616例において、2:1の割合でプラチナ+ペメトレキセド+ペンブロリズマブ200mgあるいはプラセボを3週毎に4サイクル行い、その後、トータル35サイクルまでペメトレキセド維持療法に加えてペンブロリズマブあるいはプラセボを投与した。
        ○ペンブロリズマブ単剤治療へのクロスオーバーは、病勢進行が実証されたプラセボ併用群の患者において許容された。
        ○1次評価項目は全生存と無増悪生存期間とし、盲検化された独立中央放射線委員会で評価された。
        【結果】
        ○フォローアップの中央値10.5カ月後、12カ月での全生存率は
         ペンブロリズマブ併用群で69.2%(95%CI:64.1-73.8)
         プラセボ併用群で49.4%(95%CI:42.1-56.2)であった(死亡のHR 0.49、95%CI:0.38-0.64、p<0.001)

        ○評価されたすべてのPD-L1カテゴリーにわたって、全生存期間の改善が見られた。
        無増悪生存期間の中央値は
         ペンブロリズマブ併用群で8.8カ月(95%CI:7.6-9.2)
         プラセボ併用群で4.9カ月(95%CI:4.7-5.5)であった(病勢進行/死亡のHR 0.52、95%CI:0.43-0.64、p<0.001)

        ○グレード3以上の有害事象はペンブロリズマブ併用群で67.2%、プラセボ併用群で65.8%に認められた。
        【結論】
        ○EGFR/ALK変異のない未治療転移性非扁平上皮非小細胞肺癌において、標準化学療法としてのプラチナ+ペメトレキセドにペンブロリズマブの追加は化学療法単独療法に比べ、全生存および無増悪生存期間を有意に延長した。
        肺癌, ペンブロリズマブ, KEYNOTE189
        (Fig1A:全生存期間を示す生存曲線、上記文献より)
        肺癌, ペンブロリズマブ, KEYNOTE189
        (Fig1B:全生存のサブグループ解析、上記文献より)

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        細胞診セルブロック検体は肺癌のPD-L1のための免疫組織化学検査に適している。

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          肺癌, PD-L1, セルブロック
          実臨床では非小細胞肺癌が診断された場合には一般的にはEGFRやALKなどのドライバー変異の確認やPD-L1の発現を確認します。組織検体が採取困難な場合に、胸水や腹水からセルブロック検体を作成することがありますが、同検体からのPD-L1の発現はいろいろ議論がありました。今回はセルブロック検体を含む1400を超える検体のPD-L1についての検討として「Cytology cell blocks are suitable for immunohistochemical testing for PDL1 in lung cancer」(Annals of Oncology, Published on 12 April 2018 )について勉強しました。
          現時点での本邦の臨床ではセルブロック検体でのPD-L1発現で免疫治療の可否は言えないのですが、今後、より幅広く免疫治療が提供できることを望みます。
          【背景】
          ○PD-L1の免疫組織化学検査は針生検や外科的切除検体からの組織で通常行われる。
          ○本研究では細胞診セルブロック検体を用いてPD-L1 IHCアッセイを評価した。
          【方法】
          ○細胞診セルブロック371検体、小生検809検体、外科的検体239検体を含む連続した非小細胞肺癌1419例が本研究に含まれる。
          ○細胞診セルブロックはホルマリンのみ、メタノール/アルコールのみ、あるいはその両方で固定された。
          ○PD-L1発現はDako社の22C3pharmDxキット染色によって検査された。
          ○TPSは腫瘍細胞の1%未満、1-49%、50%以上でカテゴリー化された。
          ○全100個の腫瘍細胞が適正な検査に必要とされた。
          【結果】
          ○セルブロック検体のうち、92%の検体が適正な数の腫瘍細胞を含み、小生検検体と有意さを認めなかった。
          ○PD-L1 TPS50%以上の割合は検体ごとに異なり、細胞診セルブロックの42%、小生検検体の36%(p=0.04)、外科的生検の29%(p=0.001)であった。
          ○固定法は免疫染色には影響せず、PD-L1高発現率はホルマリン固定検体の42%、メタノール/アルコール+ホルマリンでの固定検体の40%であった(n.s.)。
          ○PD-L1高発現率はEGFR/ALK/KRAS分子変異とは関連しなかった。
          ○ステージ4はPD-L1 TPS高発現と関連した(p=0.001)。
          【結論】
          ○本研究の結果は、PD-L1 TPS50%以上をエンドポイントとして使用する場合、PD-L1の免疫組織化学は細胞診セルブロック検体で良好に使用できる。
          ○進行非小細胞肺癌におけるPD-L1検査のためのセルブロックは貴重なリソースとみなされるべきである。
          ○細胞診検体における高いPD-L1 IHCスコアの臨床的意義は前向きに評価する必要がある。

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          東アジアでのROS-1陽性進行非小細胞肺癌に対するクリゾチニブの効果と安全性を見た第2相試験

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            肺癌, ROS-1, クリゾチニブ, ザーコリ
            現在、実臨床でもROS-1再構成を検査することが可能で、今までEGFR/ALK陰性であった非小細胞肺癌患者群を(検体が残っている)場合にはROS-1を検査に出していることと思います。一般的に非小細胞肺癌の1-2%と言われているので、そう簡単にお目にかかれない印象ですが、陽性であった場合にクリゾチニブによる治療が可能となります。自分でも数えるほどしか経験がありませんが、「ROS-1が陽性」であった時はカンファレンスでも一盛り上がりを見せています。
            今回は東アジアのROS-1陽性非小細胞肺癌を対象にした第2相試験の結果「Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer」(Published on March 29, 2018)がJCO誌に掲載されましたので勉強しました。
            【目的】
            ○約1-2%の非小細胞肺癌でROS1再構成を認める。
            ○ALK/ROS1/MET阻害薬であるクリゾチニブは現在進行中の第1相試験からROS-1陽性進行非小細胞肺癌において抗腫瘍効果を示した。
            ○ROS-1陽性進行非小細胞肺癌での大きなコホートでクリゾチニブの効果と安全性を評価した。
            【方法】
            ○この第2相、オープンラベル、単アーム試験は全治療として3ライン以下のROS-1陽性非小細胞肺癌の東アジア患者が登録された。
            ○患者群は経口クリゾチニブを開始量として250mg1日2回投与され、独立放射線評価でのRECISTv1.1で定められた進行、受容不可能な毒性、あるいは治療拒否まで治療は継続された。
            ○1次評価項目は奏効率とした。
            【結果】
            ○効果と安全性解析では、127例が含まれており、データカットオフ時で49.6%が治療継続していた。
            奏功率は71.7%(95%CI:63.0-79.3%)であり、17例がCR、74例がPRであった
            ○奏効率は過去の治療ライン数とは関係なく、奏功期間(奏功期間の中央値は19.7カ月、95%CI:14.1カ月-未到達)も同様であった。
            ○無増悪生存期間の中央値は15.9カ月(95%CI:12.9-24.0カ月)であった。
            ○クリゾチニブに関連する新しい安全性に関する報告はなかった。
            【結論】
            ○本研究は東アジアでのROS-1陽性進行非小細胞肺癌でのクリゾチニブの臨床的に意味のある利益と効果の長さを示した。
            ○クリゾチニブは全般的に既報と同様の安全性プロファイルをもって受け入れ可能である。
            肺癌, ROS-1, クリゾチニブ, ザーコリ
            (Fig1:ベースラインからの標的病変の変化率を見たWaterfall Plot、上記文献より)
            肺癌, ROS-1, クリゾチニブ, ザーコリ
            (Fig2:無増悪生存期間、上記文献より)

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