肺癌勉強会

【呼吸器勉強会】
　先週、院内呼吸器勉強会でわたくしが「いま、呼吸器内科医がみんな知りたい「進行非小細胞肺癌に対する免疫治療の使い分け」」という題名で進行NSCLCに対するICIの使い分けに迫ってみました。私見が多分に含まれております。

---以下、要約---

いま、呼吸器内科医がみんな知りたい「進行非小細胞肺癌に対する免疫治療」
■Take Home Message
　ICI
　使ってみないと
　分からない（結局のところ）

■肺癌診療ガイドライン（サブグループ別）
〇遺伝子変異陽性→「キナーゼ阻害薬」
〇PD-L1≧50%→「Pembrolizumab」
〇その他→「殺細胞性抗癌剤」

〇PD-L1≧50%
　→PS0-1→「Pembrolizumab」
　→PS2→「Pembrolizumab」or「殺細胞性抗癌剤」
　→PS3-4→「ケモは勧められない」

■KEYNOTE024（NEJM 2016;375:1823）
〇1st, PD-L1≧50%, Pembro vs CTx
〇PFS HR 0.50（95%CI：0.37-0.68, p<0.001）でPembrolizumab
〇サブグループでも
　年齢、人種、PS0-1、Sq/Non-Sq、Pemetrexedレジメンかどうか
　でも「Pembrolizumab better」

■CheckMate026（NEJM 2017;376:2415）
〇1st, PD-L1≧5%, Niv vs CTx
〇HR 1.15（p=0.25）で有意差なし
〇PFSのカプランマイヤーは1年前後でクロス
〇High Tumor-Mutation Burden群でPFS HR 0.62でNivolumabがより延長

■肺癌診療ガイドライン（2次治療以降）
〇PD-L1＜50%→PS0-2
　→PD-L1≧1%→「PD-1阻害剤」
　→PD-L1＜1%→非扁平上皮癌→「殺細胞性抗癌剤」or「Nivolumab」
　　　　　　 →扁平上皮癌→「Nivolumb」
　→PD-L1不明→「Nivolumab」

■CheckMate017（NEJM 2015;373:123）
〇2nd, Sq, Niv vs DOC
〇PFS HR 0.62（95%CI：0.47-0.81, p<0.001）でNivolumab
〇サブグループでも
　<1%、not quantifiableでも「Nivolumab better」

■CheckMate057（NEJM 2015;373:1627）
〇2nd, Non-Sq, Niv vs DOC
〇PFS HR 0.92（95%CI：0.77-1.11, p=0.39）で6カ月くらいでクロス
〇サブグループでも
　<1%、not quantifiableでは1をまたいでおり、むしろDOC寄り

■KEYNOTE010（Lancet 2016;387:1540）
〇2nd, PD-L1≧1%, Pembro vs DOC
〇PFS
　Pembro2mg/kg：3.9カ月
　Pembro10mg/kg：4.0カ月
　DOC：4.0カ月
〇サブグループ
　PD-L1 1-49%ではPFS HR 1.04でDOCとどちらとも言えず

■OAK（Lancet 2017;389:255）
〇2nd, Atezo vs DOC
〇OS HR 0.75（95%CI：0.59-0.96, p=0.0215）でAtezo
〇サブグループでTC0/IC0群でもOS HR 0.75でAtezo

■2次治療：ドライバー変異なし, PD-L1<50%（私見）
　？？？

■〈参考〉REVEL：2nd, NSCLC, DOC±RAMの後解析（Lung Cancer 2017）
〇1次治療のbest responseがPDだった群でもDOC＋RAM効果あり
〇DOC+RAM：病勢が強くても効果は比較的一様
〇病勢が強い群（前治療が1-2カ月でPD）にはDOC+RAMが良いかも

■〈参考〉前治療 vs Nivolumab（Int J Clin Oncol 2017）
〇前化学療法+放射線の効果が高い群にNivolumab効果あり
〇前緩和的放射線照射の効果が高い群にNiv効果あり

■2次治療でのICIの選択に影響を及ぼしうる因子
〇病勢
〇Driver変異：EGFR/ALKの有無
〇前治療：効果
〇前治療：放射線照射
〇次治療が可能かどうか（生涯のシークエンスが大事）
〇腫瘍量が多いと、活性化T細胞が多くてもPD-1抗体の効果が乏しい（Nature 2017）
〇免疫治療前後の抗菌薬投与で（Microbiomeの組成が変わり）PD-1抗体の効果が乏しくなる可能性（Science 2018）
などなど・・・

■Take Home Message
　ICI
　使ってみないと
　分からない（結局のところ）

　先日、JCO誌に第2世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるダコミチニブの第3相比較試験である「ARCHER1050試験」のOSの結果「Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and EGFR Activating Mutations」（JCO 2018）が掲載されましたので勉強しました。なかなかサブグループ解析でゲフィチニブと差をつけることは難しく、今後ダコミチニブの特性がより明らかになればと思います。

【目的】
〇ARCHER1050試験、EGFR活性型変異をもつ未治療進行非小細胞肺癌に対するダコミチニブとゲフィチニブを比較した無作為化オープンラベル第3相試験ではダコミチニブが無増悪生存期間の有意な改善を報告した。
〇ITT群での成熟した全生存の解析をここに示す。

【方法】
〇この多国籍、多施設試験では18歳以上（日本と韓国では20歳以上）、ECOG-PS 0/1、新規に診断された活性型EGFR遺伝子変異（del19/L858R）のある非小細胞肺癌が登録され、無作為に1:1にダコミチニブ（227例）とゲフィチニブ（225例）に振り分けられた。
〇ランダム割り付けは人種（日本人、中国人、東アジア人、非アジア人）とEGFR変異別に層別化された。
〇最終全生存解析はデータカットオフを2017年2月17日とし、その際に220例の死亡（48.7％）が観察された。

【結果】
〇フォローアップ期間の中央値31.3カ月の間に、ダコミチニブ群とゲフィチニブ群でそれぞれ103例（45.4%）と117例（52.0%）の死亡があった。
〇OSのハザード比は0.760（95%CI：0.582-0.993、p=0.044）。
〇OSの中央値はダコミチニブ群で34.1カ月、ゲフィチニブ群で26.8カ月であった。
〇30カ月でのOSの割合はダコミチニブ群で56.2%、ゲフィチニブ群で46.3%であった。
〇ベースラインの患者背景に基づくOSのサブグループ解析は初期のOS解析から成っている。

【結論】
〇EGFRの活性型変異を持つ進行非小細胞肺癌において、ダコミチニブは標準治療のチロシンキナーゼ阻害薬と比較した第3相試験において有意にOSを改善した最初の第2世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬である。
〇ダコミチニブはこれらの患者群に標準治療の１つと考えられるべきである。

　先日から進行非小細胞肺癌の2次治療以降に対してall comerで抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブ（テセントリク）が使用可能となっています。免疫治療は単剤でもある一定の群には高い効果を示しておりますが、より広くの患者群により高い効果を求めて複合免疫治療の有効性が提唱され始めています。
　さきほど、NEJM誌にアテゾリズマブを化学療法に併用したIMpower150試験「Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC」（NEJM published on June 4, 2018）が掲載されましたので早速勉強しました。
強みはPD-L1の発現に関わらず、プラチナ併用化学療法（BCP群）よりも有意差をもって無増悪生存期間が高いことや、EGFR/ALK変異のドライバー変異のある群でも効果を認めること、有害事象のプロファイルが対照群（BCP群）と比較してほぼ変わりないことなどが挙げられます。ただし「KEYNOTE189試験」でもコメント致しましたが、免疫治療とプラチナ併用化学療法との2つのKEYレジメンを1回で使用してしまうことにどうしても抵抗があります。
　IMpower150試験では対照群としてカルボプラチン+パクリタキセル+ベバシズマブを選択していますが、実臨床ではペメトレキセド+ベバシズマブ→維持療法が対象群であった場合や、プラチナ併用化学療法→2次治療としてアテゾリズマブとした場合（OAK試験のsetting）と今回のIMpower150試験の結果を照らし合わせる必要があるかと思います。ニボルマブやペンブロリズマブでは実臨床での効果予測因子や有害事象のプロファイルが徐々に明らかになってきておりますが、アテゾリズマブでもやはり症例の集積が今後の課題と考えます。

【背景】
〇アテゾリズマブの癌細胞を死滅させる性質はベバシズマブの免疫抑制に仲介されるVEGFの阻害によって強調される。
〇この第3相試験は前治療として化学療法を受けていない転移性非扁平非小細胞肺癌に対してアテゾリズマブ+ベバシズマブ+化学療法を評価した。

【方法】
〇患者群は無作為に
　ACP群：アテゾリズマブ+カルボプラチン+パクリタキセル
　BCP群：ベバシズマブ+カルボプラチン+パクリタキセル
　ABCP群：アテゾリズマブ+ベバシズマブ+カルボプラチン+パクリタキセル
に振り分けられ、3週毎に4-6週まで投与され、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、あるいはその両方での維持治療を受けた。
〇2つの1次評価項目は、Wildタイプ（EGFRやALKが除かれた患者群）でのITT群と腫瘍でのエフェクターT細胞（Teff）遺伝子の特徴のある高発現のWILDタイプの調査者評価の無増悪生存期間PFS、とWildタイプでの全生存期間とした。
〇ACP群とBCP群を比較する前にABCP群はBCP群と比較された。

【結果】
〇Wildタイプ群において、356例がABCP群に、336例がBCP群に振り分けられた。
〇無増悪生存期間の中央値はABCP群でBCP群よりも延長した（8.3カ月 vs 6.8カ月、病勢増悪あるいは死亡までのハザード比 0.62、95%CI：0.52-0.74、p<0.001）、Teff高発現群における対応する値は11.3カ月 vs 6.8カ月（HR 0.51、95%CI：0.38-0.68、p<0.001）であった。
〇全ITT群（EGFRやALK変異を含む）においても、低発現/無発現PD-L1群においても、Teff低発現群においても、肝転移のある群においても無増悪生存期間の中央値はABCP群でBCP群よりも延長した。
〇Wildタイプ群において全生存の中央値はABCP群でBCP群よりも延長した（19.2か月 vs 14.7カ月、死亡のハザード比 0.78、95%CI：0.64-0.96、p=0.02）。
〇ABCP群の安全性プロファイルは個々の薬剤の過去に報告された安全リスクと一致した。

【結論】
〇ベバシズマブ+化学療法にアテゾリズマブの追加は転移性扁平上皮非小細胞癌において、PD-L1の発現やEGFR/ALKの変異の有無に関わらず無増悪生存期間と全生存期間を有意に改善した。

(Fig2：ABCP群とBCP群の無増悪生存期間とサブグループでのハザード比、上記文献より引用)

ALK陽性非小細胞肺癌に対する1次治療としてクリゾチニブとプラチナ+ペメトレキセドを比較したPROFILE1014試験の最終OSの結果がJCOに先ほど報告されましたので「Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib With Chemotherapy: Results From PROFILE 1014」（JCO Published on May 16, 2018）について勉強しました。
【目的】
〇第3相PROFILE1014試験ではALK陽性進行非扁平上皮非小細胞肺癌において1次治療として化学療法と比較してクリゾチニブを比較した。
〇ここに最終的な全生存期間の結果を報告する。

【方法】
〇患者群は無作為に
　クリゾチニブ250mg1日2回投与（172例）
　シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC5または6　+ペメトレキセド500mg/m2　3週毎6週まで（171例）
が投与された。
〇病勢増悪後はクリゾチニブのクロスオーバーが許容された。
〇全生存OSは層別化されたlog-rank検定とクロスオーバーを説明するためprespecified rank-preserving structural failure timeモデルが使用され解析された。

【結果】
〇全生存のためのフォローアップ期間の中央値は平均で両群とも46カ月であった。
〇化学療法群では144例（84.2%）は逐次的にクリゾチニブを投与された。
〇全生存のハザード比は0.760（95%CI：0.548-1.053、両側検定でp=0.0978）であった。
〇全生存の中央値はクリゾチニブ群で未到達（95%CI：45.8か月-未到達）、化学療法群で47.5カ月（95%CI：32.2カ月-未到達）。
〇4年次での生存率はクリゾチニブ群で56.6%（95%CI：48.3-64.1％）、化学療法群で49.1%（95%CI：40.5-57.1%）。
〇クロスオーバー調整後、クリゾチニブ群で良好な全生存の改善が認められた（ハザード比0.346、95%bootstrap CI：0.081-0.718）。
〇その後のALK阻害薬で治療を受けたクリゾチニブ治療患者で最も長い全生存を認めた。
〇新規の安全性警告は確認されなかった。

【結論】
〇PROFILE1014試験の最終解析はALK陽性非小細胞肺癌の全生存のための新しいベンチマークを提供し、この患者群に対して生存を延長するためのクリゾチニブの利益が強調された。

（Fig.2：クリゾチニブ群と化学療法群の全生存、上記文献より）

悪性胸膜中皮腫に対する免疫治療として抗CTLA4抗体であるトレメリムマブと抗PD-L1抗体であるデュルバルマブの併用試験NIBIT-MESO-1試験「Tremelimumab combined with durvalumab in patients with mesothelioma (NIBIT-MESO-1): an open-label, non-randomised, phase 2 study」（Lancet Respir Med Published: 14 May 2018）の結果が発表されたので勉強しました。
以前に「肺癌勉強会」でも非小細胞肺癌に対するトレメリムマブ+デュルバルマブ併用療法の効果についての試験を紹介しましたが、今回は胸膜中皮腫に対する効果と安全性が示されております。
実臨床で感じておりますが、悪性胸膜中皮腫の治療選択肢が増えることを切に望みます。

【背景】
〇トレメリムマブ、抗CTLA4モノクローナル抗体は当初単独で中皮腫に対して使用した時に良好な効果を示したが、DETERMINE試験においてプラセボと比較して1次あるいは2次化学療法において全生存期間を改善しなかった。
〇抗PD-L1モノクローナル抗体であるデュルバルマブとトレメリムマブを併用し、悪性胸膜中皮腫における1次治療あるいは2次治療の効果を安全性を調査することを目的とした。

【方法】
〇このオープンラベル、非無作為化、第2相試験で、切除不能胸膜/腹膜中皮腫患者群は経静脈的トレメリムマブ1mg/kgとデュルバルマブ20mg/kgを4週毎に4回投与され、その後維持治療として頸静脈的にデュルバルマブを同量で9回投与継続された。
〇1次評価項目は免疫関連RECISTに基づく免疫関連奏効率とした。
〇少なくとも検査薬を1回でも投与された安全性評価に関わらずに、初回評価はITT群で行われた。
〇本研究はEuropean Clinical Trials Database#2015-001995-23とClinicalTrials.gov#NCT02588131に登録され、現在進行中であるが患者登録は終了している。

【結果】
〇2015年10月から2016年10月までに悪性中皮腫40例が登録され、トレメリムマブとデュルバルマブのそれぞれ少なくとも1回が投与された。
〇患者群は中央値で19.2カ月（IQR13.8-20.5カ月）追跡された。
〇40例中11例（28%）は免疫関連奏功（全例PRで、10例で確定した）が得られ、奏功期間の中央値16.1カ月（IQR11.5-20.5カ月）であった。
〇26例（65%）は免疫関連病勢コントロールが得られ、25例（63%）で病勢コントロールが得られた。
〇免疫関連無増悪生存期間の中央値は8.0カ月（95%CI：6.7-9.3カ月）であり、無増悪生存期間の中央値は5.7カ月（95%CI：1.7-9.7カ月）、全生存期間の中央値は16.6か月（95%CI：13.1-20.1カ月）であった。
〇ベースラインでの腫瘍のPD-L1発現は免疫関連奏功や免疫関連病勢コントロールや免疫関連無増悪生存や全生存とは相関しなかった。
〇30例（75%）で全グレードの治療関連有害事象を経験し、そのうち7例（18%）でグレード3-4の治療関連有害事象を認めた。
〇治療関連毒性はプロトコルガイドラインに基づき全般的に管理可能であり可逆的であった。

【解釈】
〇トレメリムマブとデュルバルマブの併用あh良好な安全性プロファイルをもって中皮腫において効果を示し、今後の研究が待たれる。